胆汁淤积性肝病是一种慢性肝胆疾病，其核心发病机制在于胆汁酸（BA）的过度积累。这种情况可引发肝细胞的坏死、肝纤维化的进展以及终末期肝病。因此，开发新的治疗药物及其机制，对治疗胆汁淤积性肝病显得尤为重要。2023年11月8日，南京农业大学动物医学院的黄克和教授团队在《Journal of Pineal Research》（IF83）上发表了名为“Melatonin improves cholestatic liver disease via the gut-liver axis”的研究论文。博士研究生刘鲜姣为首作者，青年教师刘云欢和陈兴祥教授为通讯作者。

该研究借助小鼠实验，揭示了褪黑素（MT）通过重塑肠道微生物群和激活肠道FXR/FGF-15轴，从而抑制小鼠肝脏胆汁酸合成并促进其排泄，改善胆汁淤积性肝病。这表明褪黑素治疗在预防和治疗胆汁淤积性肝病及其相关代谢失调的疾病方面具有重要意义。

研究材料及方法

本研究所用材料包括3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲吡啶（DDC）、C57BL/6J小鼠、肠上皮细胞特异性法尼醇受体（FXR）基因标记（Fxrfl/fl）小鼠、肠上皮细胞特异性FXR基因敲除（Fxr△IE）小鼠，以及MDR2-/-小鼠，其中FXR基因相关小鼠由赛业生物提供。实验方法包括16SrRNA基因测序、免疫荧光染色、粪菌移植、RT-qPCR和western blotting等技术。

技术路线

1. MT对DDC喂养小鼠肝损伤的缓解效果分析
2. Abx处理的DDC喂养小鼠中MT的效果分析
3. 粪菌移植试验
4. Fxr△IE小鼠中MT的效果分析
5. MDR2-/-小鼠中MT的效果分析

研究结果

褪黑素显著改善了DDC喂养小鼠的肝脏损伤，其处理有效降低了肝脏的血清生化指标（AST，ALT和ALP）及肝脏纤维化标记物的表达水平。这意味着褪黑素减轻了DC喂养小鼠的肝损伤和纤维化。此外，褪黑素还改变了DDC喂养小鼠的肠道菌群，增加了厚壁菌门的相对丰度，并降低了与肝损伤相关的菌群丰度。同时，褪黑素显著提高了肠道内细菌的BSH活性。

在胆汁酸的代谢分析中，褪黑素显著降低了DDC喂养小鼠的血清、肝脏和总胆汁酸水平，反而使得粪便中的胆汁酸水平上升。此外，褪黑素处理逆转了与胆汁酸合成相关的FXR、SHP和FGF-15的表达。这表明褪黑素可能通过上调肠道FXR/FGF-15轴来减少胆汁酸的合成。

研究还发现，在抗生素（Abx）预处理的小鼠中，褪黑素未能改善肝损伤，证明其作用依赖于肠道微生物群。而在粪菌移植后，仍然观察到褪黑素对肝脏的保护作用。进一步的实验显示，FXR基因缺失小鼠对褪黑素的保护作用明显减弱，这突显了肠道FXR在褪黑素改善肝损伤中的关键角色。

最后，通过对Mdr2-/-小鼠的研究，结果证明了褪黑素在改善肝损伤和纤维化方面的有效性，其机制与抑制胆汁酸合成和促进胆汁酸的排泄密切相关。

结论

综上所述，褪黑素通过重塑肠道微生物群、改变胆汁酸组成及激活FXR/FGF-15轴，抑制肝脏胆汁酸合成并促进粪便胆汁酸排泄，从而预防胆汁淤积性肝病。这表明褪黑素治疗是预防及治疗胆汁淤积性肝病的有效方法，亦可能应用于其他与胆汁代谢失调相关的疾病。