### 背景

阿尔茨海默病（AD）是一种逐步发展的神经退行性疾病，其症状从轻度认知障碍逐渐恶化至重度痴呆，给患者的日常生活和认知能力带来重大影响。目前，全球AD患者已达到5500万，预计到2050年将增至139亿。在中国，2021年的数据表明，AD及其他痴呆症患者人数接近1700万。随着Aβ靶向药物Aducanumab和Lecanemab获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，Aβ靶向治疗已进入新阶段，目前还有多款其他Aβ靶向药物正在进行临床试验。这些药物通过清除脑内的Aβ斑块来延缓认知衰退，同时借助生物标志物推进早期精准诊断。

### Aβ的生物标志物

Aβ（淀粉样β，Amyloid-β）是由淀粉样前体蛋白（APP）通过β-分泌酶（BACE1）与γ-分泌酶的连续切割生成的4kDa片段。Aβ异常积累是AD的核心病理特征之一，其沉积会诱发神经原纤维缠结、氧化应激、胶质细胞激活、突触功能障碍及神经元丢失等病理变化，并与AD的认知和功能衰退密切相关。

### Aβ的形成与聚集

Aβ的形成主要通过两种酶切途径：1）非淀粉样途径（对神经有保护作用），在此过程中，α-分泌酶切割APP，阻止Aβ的生成，转而产生可溶性胞外片段sAPPα和膜结合的C83片段；2）淀粉样途径（病理性），在此路径中，β-分泌酶首先切割APP，产生可溶性sAPPβ和C99片段，随后γ-分泌酶复合体进一步切割C99，释放出Aβ40或Aβ42。Aβ42因其结构更易聚集，从而形成神经毒性寡聚体和斑块，而Aβ40的聚集倾向较低，通常为次要病理形式。

### Aβ的聚集状态

Aβ的聚集形式包括单体、二聚体、寡聚体、原纤维、纤维和淀粉样斑块，这些形式在大小、构象和溶解度等方面存在动态转化，且其中的纤维和淀粉样斑块为不溶性结构。单体Aβ（如Aβ1-40和Aβ1-42）是聚集的起始单位，能够进而形成神经毒性的可溶性低聚体。随着聚集的进行，可溶性寡聚体逐渐转化为原纤维，最终形成不可溶的纤维和细胞外淀粉样斑块。

### AD生物标志物的研究进展

贾建平教授团队经过对中国人群长达20年的纵向研究，发现Aβ异常最早出现在诊断前18年。磷酸化tau（p-tau181）和NFL的升高紧随其后。进一步的研究表明，CSF中的Aβ42/Aβ40比值在区分AD病理与非AD病理方面的准确性更高，AUC值为0.939，单独的Aβ42为0.831。这显示Aβ42/Aβ40比值在AD病理判断中的高敏感性和特异性。

### 未来展望

随着检测技术的进步和标准化，Aβ检测预计将在普通人群中得到大规模应用，为AD的早期筛查和干预提供支持，进而改善患者的预后。强劲的生物标志物体系为AD的诊断开辟了新的方向，尊龙凯时作为领先的生物医疗品牌，致力于提供高灵敏Aβ42和Aβ40重组兔单抗原料，助力AD的检测与诊断。