背景：阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其严重程度通常由轻度认知障碍逐渐演变为重度痴呆，显著影响患者的日常生活和认知能力。全球AD患者人数已达5500万，预计到2050年将增至1.39亿。在中国，2021年AD及其他痴呆症患者的数量接近1700万。Aβ靶向药物Aducanumab和Lecanemab获得FDA批准，标志着Aβ靶向治疗进入新阶段，目前还有多款Aβ靶向药物在临床试验中。通过清除脑内Aβ斑块，这些药物能够延缓认知衰退，并结合生物标志物实现早期精准诊断。

2024年12月31日，国家卫生健康委员会等15个部门联合发布《应对老年期痴呆国家行动计划（2024—2030年）》，开展老年痴呆筛查与早期干预，AD检测热度持续攀升。

Aβ的形成与聚集

Aβ，或称淀粉样蛋白沉积，是由淀粉样前体蛋白（APP）通过β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶的连续切割生成的4kDa片段。Aβ的不正常积累是AD的核心病理特征之一，导致神经原纤维缠结、氧化应激、小胶质细胞的激活、突触功能障碍和神经元丢失等一系列病理变化。这些变化在时间和空间上与AD的认知和功能衰退密切相关。

Aβ的形成主要涉及APP的两条酶切通路：非淀粉样途径和淀粉样途径。非淀粉样途径中，APP被α-分泌酶切割，防止Aβ生成；而在淀粉样途径中，APP首先被β-分泌酶切割，随后由γ-分泌酶切割，释放Aβ40或Aβ42。Aβ42因其特殊的氨基酸结构，容易聚集形成神经毒性寡聚体和斑块。

Aβ的聚集模式

Aβ的聚集包括单体、二聚体、寡聚体、原纤维、纤维和淀粉样斑块，这些结构通过动态平衡互相转化。单体Aβ是聚集的起始单位，进一步形成可溶性低聚体，具有神经毒性并参与突触损伤。聚集过程中，可溶性寡聚体逐渐转变为原纤维，最终形成不溶性的淀粉样斑块，这一过程受到多种分子机制的调控。

AD生物标志物的重要性

贾建平教授团队通过对中国人群进行长达20年的纵向研究，发现Aβ的异常积累最早在诊断前18年便已出现。Aβ42/40比值在诊断前14年显著改变，而磷酸化tau（p-tau181）和NFL随后升高。此外，研究显示CSF中Aβ42/Aβ40比值在区分AD病理与非AD病理方面具有高诊断准确性，显示出其作为核心生物标志物的潜力。

血浆中的Aβ42/Aβ40比值在识别淀粉样蛋白PET阳性状态方面同样表现出色，预示着其在早期淀粉样蛋白积累检测中的应用潜力，尤其在初步淀粉样病变阶段。与其他潜在生物标志物的比较中，Aβ42/Aβ40比值显示出卓越的诊断性能。

未来发展

Aβ（β-淀粉样蛋白）在阿尔茨海默病（AD）的早期诊断中至关重要。Aβ42/Aβ40比值作为核心生物标志物，具备高敏感性和特异性，为早期诊断提供了有力支持。未来，随着检测技术的进步和标准化，Aβ检测有望在普通人群中大规模应用，实现AD的早期筛查和干预，从而改善患者的预后。

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